Système immunitaire et vaccins

Comment le corps apprend un microbe par cœur

Niveau Débutant — langage simple, sans maths

Vous transportez en ce moment des milliers de milliards de microbes, et presque tous sont inoffensifs. De temps à autre, pourtant, il en entre un qui veut se multiplier en vous, et le corps doit s'en occuper. La première ligne de défense est grossière et rapide : peau, mucus, acide de l'estomac, et des cellules vagabondes qui avalent tout ce qui a l'air étranger. Elles ne savent pas et ne se soucient pas de savoir quel microbe c'est : elles attaquent tout ce qui ne devrait pas être là, et la plupart du temps cela suffit.

La défense intelligente est plus lente. Dispersées dans votre sang et vos ganglions se trouvent des cellules qui portent chacune une seule forme de récepteur, comme si vous possédiez cent milliards de clés et qu'une seule s'adaptait à ce microbe. Quand la cellule qui convient finit par le heurter, elle se met à se copier furieusement, et les copies déversent des anticorps : de minuscules étiquettes en Y qui collent au microbe, l'encrassent et le signalent pour destruction. Trouver cette cellule et la multiplier prend environ une semaine. Cette semaine, c'est votre maladie.

Le combat fini, la plupart de ces cellules meurent, mais certaines restent des années, parfois toute la vie. Ce sont vos cellules mémoire. Rencontrez le même microbe une deuxième fois et vous n'attendez pas une semaine : les cellules qui conviennent sont déjà là en nombre, il y a déjà de l'anticorps en circulation, et le microbe est arrêté en un jour ou deux. Vous ne remarquez rien. Être immunisé, c'est cela : non pas que les microbes rebondissent, mais que vous gagniez la course.

Un vaccin, c'est cette leçon sans la maladie. Il montre au système immunitaire quelque chose qui ressemble au microbe mais ne peut pas vous rendre malade : une version tuée, une version affaiblie, une seule protéine de sa surface, ou simplement les instructions pour fabriquer cette protéine. Le corps fait tout l'exercice quand même : il trouve les bonnes cellules, les multiplie, les archive. Et il y a un second cadeau. Si assez de gens autour de vous sont immunisés, le microbe saute sans cesse sur des personnes capables de l'arrêter, et la chaîne des contaminations se rompt. C'est cela qui protège ceux qui ne peuvent pas du tout être vaccinés : les nouveau-nés et ceux dont le système immunitaire est anéanti par un traitement. Montez la part de vaccinés dans la simulation et regardez l'épidémie mourir.

Anticorps, mémoire et le seuil d'immunité collective

Niveau Élève — les équations essentielles

Vous faites tourner deux systèmes immunitaires à la fois. L'inné est rapide, générique et câblé : des récepteurs qui lisent des motifs communs à des classes entières de microbes, des protéines du complément qui percent, des phagocytes qui mangent. Il agit en minutes et n'a à lui seul quasiment aucune mémoire. L'adaptatif est lent, exquisément spécifique, et il se souvient vraiment. Les lymphocytes B fabriquent des anticorps ; les T tuent les cellules infectées et donnent aux B l'autorisation dont ils ont besoin pour répondre.

La spécificité vient d'une ruse qui semble à l'envers. Chaque lymphocyte B construit son récepteur avant même de rencontrer un antigène, en découpant et recollant quelques centaines de segments géniques en une combinaison : le répertoire est engendré à l'aveugle, à l'avance, et le microbe se contente de sélectionner la cellule qui lui convient déjà. C'est la sélection clonale. Une fois sélectionnée, la cellule se divise, et dans le centre germinatif d'un ganglion ses gènes d'anticorps sont délibérément mutés et les meilleurs lieurs resélectionnés encore et encore : de l'évolution darwinienne, en vous, en quelques jours, et elle améliore typiquement la force de liaison d'un facteur dix à cent.

Ce processus prend du temps, et le temps est toute l'histoire. Une réponse primaire donne un anticorps détectable vers le jour 5 à 7 et culmine entre 10 et 14 : voilà pourquoi une première infection vous cloue au lit une bonne partie d'une semaine. Une réponse secondaire est une autre bête : les cellules mémoire qui conviennent sont dix à cent fois plus nombreuses, leurs récepteurs lient plus fort, et il faut bien moins d'antigène pour les allumer. L'anticorps apparaît en un à trois jours et l'agent pathogène n'atteint jamais la charge qui vous fait ressentir quoi que ce soit. Un vaccin vous offre simplement la réponse primaire, avec quelque chose qui ne peut pas causer la maladie.

Passez maintenant d'un corps à une ville. Un agent pathogène se décrit par son nombre de reproduction de base \(R_0\) : combien d'infections nouvelles produit en moyenne un cas dans une population entièrement réceptive. Mais ce qui gouverne réellement une épidémie est le nombre effectif \(R_e = R_0\,s\), où \(s\) est la fraction encore réceptive, et une épidémie ne croît que tant que \(R_e > 1\). Vaccinez une fraction \(p\) et \(s\) tombe à \(1-p\), donc les chaînes se rompent dès que \(p > 1 - 1/R_0\). C'est le seuil d'immunité collective, et c'est de l'arithmétique, pas une opinion. La rougeole, avec un \(R_0\) entre 12 et 18, exige 92 à 95 pour cent : voilà pourquoi c'est la première maladie à revenir dès que la couverture glisse.

Sélection clonale, maturation d'affinité et l'épidémiologie d'un seuil

Niveau Expert — profondeur mathématique complète

01Deux systèmes, et pourquoi aucun ne suffit seul

L'immunité innée est codée dans la lignée germinale : des récepteurs de reconnaissance de motifs lisent des signatures microbiennes conservées qu'un agent pathogène ne peut pas écarter facilement - lipopolysaccharide, flagelline, ARN double brin. Elle répond en minutes et elle est identique chez vous et chez votre grand-mère. L'immunité adaptative est construite à neuf chez chaque individu et prend des jours. Le point crucial est que la seconde dépend de la première. Une cellule dendritique qui capte un antigène ne devient capable d'amorcer un lymphocyte T naïf que si elle a aussi reçu un signal inné de danger ; l'antigène sans ce second signal induit l'anergie plutôt qu'une réponse. C'est en grande partie pourquoi vous n'attaquez pas vos propres protéines, et précisément pourquoi les vaccins faits de protéine purifiée ont besoin d'un adjuvant pour fonctionner.

02Un répertoire engendré avant la question

Les lymphocytes B et T en développement assemblent les gènes de leur récepteur par recombinaison V(D)J, découpant et rejoignant des segments géniques avec RAG1 et RAG2 et ajoutant des nucléotides aléatoires aux jonctions. Diversité combinatoire et jonctionnelle donnent ensemble un répertoire théorique de plus de \(10^{13}\) spécificités à partir de quelques centaines de gènes. La théorie de la sélection clonale de Macfarlane Burnet (1957) en tira la bonne conclusion : l'antigène n'instruit pas la cellule sur ce qu'elle doit fabriquer, il sélectionne simplement une cellule qui le fabrique déjà. Les clones qui lient le soi sont éliminés ou réduits au silence pendant le développement dans la moelle et le thymus : le répertoire est engendré à l'aveugle, puis censuré.

03Darwin dans un ganglion

Un lymphocyte B sélectionné entre dans un centre germinatif, où l'enzyme AID mute délibérément ses gènes variables d'anticorps à environ \(10^{-3}\) par base et par division, soit un million de fois le taux de fond. Les mutants font des cycles entre la zone sombre, où ils se divisent et mutent, et la zone claire, où ils rivalisent pour capter un antigène rare et obtenir l'aide des lymphocytes T folliculaires auxiliaires. Ceux qui lient mal meurent ; ceux qui lient mieux rentrent et mutent encore. En une à deux semaines cela relève l'affinité d'un à deux ordres de grandeur. En parallèle, la commutation de classe échange la région constante - IgM vers IgG, IgA ou IgE - changeant ce que l'anticorps fait sans toucher à ce qu'il lie. Les produits sont des plasmocytes à longue vie qui gagnent les niches médullaires et des lymphocytes B mémoire qui recirculent.

04Pourquoi la deuxième rencontre est une autre maladie

Comparez les deux réponses quantitativement et l'avantage n'est pas une chose mais quatre, multipliées entre elles : fréquence des précurseurs relevée d'un facteur dix à cent, affinité du récepteur relevée d'un facteur dix à cent, seuil d'activation abaissé, et anticorps préformé déjà en circulation. Le délai entre exposition et titre protecteur s'effondre de cinq-sept jours à un-trois, et comme l'agent pathogène double sur une échelle d'heures, quelques jours d'avance font la différence entre une infection âprement disputée et rien du tout. Le suivi sérologique montre combien de temps dure le registre, et cela varie énormément selon l'antigène : les demi-vies d'anticorps extrapolées atteignent des siècles pour la rougeole et les oreillons, mais tournent autour de onze ans pour le tétanos et de quelques années seulement pour la coqueluche. C'est cette différence, et non la mode politique, qui décide quels vaccins réclament des rappels.

05D'un hôte à une population

Le tableau compartimental est le modèle SIR : \(\dot S = -\beta SI/N\), \(\dot I = \beta SI/N - \gamma I\), \(\dot R = \gamma I\), avec \(R_0 = \beta/\gamma\). Les infections ne croissent que tant que \(\dot I > 0\), c'est-à-dire tant que \(S/N > 1/R_0\), ce qui donne directement le seuil \(p_c = 1 - 1/R_0\). Deux remarques valent la peine sur \(R_0\). D'abord, ce n'est pas une propriété du seul agent pathogène : c'est l'agent multiplié par la structure des contacts, la densité et les comportements, et c'est pourquoi le même virus est cité avec des valeurs différentes selon les contextes. Ensuite, une épidémie ne s'arrête pas poliment quand \(S/N\) atteint \(1/R_0\) : à cet instant une grande population infectée est encore dans le tuyau, et l'épidémie dépasse la cible. Le taux d'attaque final résout \(1 - Z = e^{-R_0 Z}\), et pour \(R_0 = 3\) cela fait environ 94 pour cent d'une population réceptive, bien plus que les 67 pour cent qu'exigeait l'immunité collective.

06Où la formule propre se casse

Aucun vaccin n'est parfait, donc l'exigence réelle est \(p_c = (1 - 1/R_0)/\mathrm{EV}\), et quand \(\mathrm{EV} < 1 - 1/R_0\) le seuil est inatteignable à toute couverture. L'immunité s'estompe, à des rythmes qui diffèrent selon l'antigène. La dérive antigénique déplace la cible : un seuil calculé aujourd'hui pour la grippe est obsolète la saison prochaine, d'où la reformulation annuelle du vaccin. Et le mélange homogène est l'hypothèse la plus faible de toutes, car l'agrégation compte énormément : une communauté à 60 pour cent dans un pays à 95 pour cent entretient tout de même des flambées. C'est exactement ainsi que la rougeole revient dans des pays dont les chiffres nationaux paraissent rassurants. La rougeole ajoute une insulte supplémentaire : l'infection détruit les lymphocytes B mémoire existants, effaçant de 11 à 73 pour cent du répertoire anticorps accumulé par un enfant, et défaisant ainsi l'immunité à des maladies déjà vaincues. L'éradication, enfin, exige trois choses ensemble : aucun réservoir animal, un vaccin efficace et un diagnostic fiable. La variole les avait toutes les trois. La poliomyélite presque : le type sauvage 2 a été déclaré éradiqué en 2015 et le type 3 en 2019, il reste le type 1 dans une poignée de districts.