Sistema immunitario e vaccini

Come il corpo impara un germe a memoria

Livello Base — linguaggio semplice, senza matematica

In questo momento ti porti addosso migliaia di miliardi di microbi, e quasi tutti sono innocui. Ogni tanto, però, ne entra uno che vuole moltiplicarsi dentro di te, e il corpo deve occuparsene. La prima linea di difesa è grossolana e veloce: pelle, muco, acidi dello stomaco e cellule vaganti che inghiottono tutto ciò che sembra estraneo. Non sanno né gli importa quale germe sia: attaccano qualunque cosa non dovrebbe esserci, e nella maggior parte dei casi basta.

La difesa intelligente è più lenta. Sparse nel sangue e nei linfonodi ci sono cellule che portano ciascuna una sola forma di recettore, come se possedessi cento miliardi di chiavi e una sola combaciasse con questo germe. Quando finalmente la cellula giusta ci sbatte contro, comincia a copiarsi furiosamente, e le copie riversano fuori anticorpi: minuscole etichette a forma di Y che si appiccicano al germe, lo ingolfano e lo segnalano per la distruzione. Trovare quella cellula e moltiplicarla richiede circa una settimana. Quella settimana è la tua malattia.

Finita la battaglia, quasi tutte quelle cellule muoiono, ma alcune restano per anni, a volte per tutta la vita. Sono le tue cellule di memoria. Incontri lo stesso germe una seconda volta e non aspetti una settimana: le cellule giuste ci sono già in gran numero, c'è già anticorpo in circolo, e il germe viene fermato in un giorno o due. Non te ne accorgi nemmeno. Essere immuni significa questo: non che i germi rimbalzino via, ma che tu vinca la corsa.

Un vaccino è quella lezione senza la malattia. Mostra al sistema immunitario qualcosa che assomiglia al germe ma non può farti ammalare: una versione uccisa, una indebolita, una singola proteina della sua superficie, o soltanto le istruzioni per fabbricare quella proteina. Il corpo fa comunque tutta l'esercitazione: trova le cellule giuste, le moltiplica, le archivia. E c'è un secondo regalo. Se abbastanza persone attorno a te sono immuni, il germe continua a saltare addosso a gente che sa già fermarlo, e la catena dei contagi si spezza. È questo a proteggere chi non può essere vaccinato per niente: i neonati e chi ha il sistema immunitario azzerato dalle cure. Alza la quota di vaccinati nella simulazione e guarda l'epidemia morire.

Anticorpi, memoria e la soglia di immunità di gregge

Livello Studente — le equazioni principali

Fai funzionare due sistemi immunitari insieme. Quello innato è veloce, generico e cablato: recettori che leggono schemi comuni a intere classi di microbi, proteine del complemento che bucano membrane, fagociti che mangiano. Lavora in minuti e da solo non ha praticamente memoria. Quello adattativo è lento, squisitamente specifico e ricorda davvero. I linfociti B fabbricano anticorpi; i T uccidono le cellule infettate e danno ai B il permesso necessario per rispondere.

La specificità nasce da un trucco che sembra al contrario. Ogni linfocita B costruisce il proprio recettore prima ancora di incontrare un antigene, tagliando e ricucendo qualche centinaio di segmenti genici in una combinazione: il repertorio è generato alla cieca, in anticipo, e il germe si limita a selezionare la cellula che già gli combacia. È la selezione clonale. Una volta selezionata, la cellula si divide, e nel centro germinativo di un linfonodo i suoi geni anticorpali vengono mutati apposta e i leganti migliori riscelti più e più volte: evoluzione darwiniana, dentro di te, nel giro di giorni, e in genere migliora la forza di legame di dieci-cento volte.

Quel processo richiede tempo, e il tempo è tutta la storia. Una risposta primaria dà anticorpo rilevabile attorno al giorno 5-7 e culmina fra il 10 e il 14: ecco perché una prima infezione ti tiene a letto per buona parte di una settimana. Una risposta secondaria è un'altra bestia: le cellule di memoria giuste sono dieci-cento volte più numerose, i loro recettori legano più forte e serve molto meno antigene per accenderle. L'anticorpo compare entro uno-tre giorni e il patogeno non arriva mai alla carica che ti fa sentire qualcosa. Un vaccino ti regala semplicemente la risposta primaria, usando qualcosa che non può causare la malattia.

Ora sali da un corpo a una città. Un patogeno si descrive col suo numero di riproduzione di base \(R_0\): quante infezioni nuove produce in media un caso in una popolazione tutta suscettibile. Ma ciò che governa davvero un'epidemia è il numero efficace \(R_e = R_0\,s\), dove \(s\) è la frazione ancora suscettibile, e un'epidemia cresce solo finché \(R_e > 1\). Vaccina una frazione \(p\) e \(s\) scende a \(1-p\), quindi le catene si spezzano appena \(p > 1 - 1/R_0\). Questa è la soglia di immunità di gregge, ed è aritmetica, non opinione. Il morbillo, con \(R_0\) fra 12 e 18, pretende dal 92 al 95 per cento: ecco perché è la prima malattia a tornare ogni volta che le coperture scivolano.

Selezione clonale, maturazione dell'affinità e l'epidemiologia di una soglia

Livello Esperto — profondità matematica completa

01Due sistemi, e perché nessuno funziona da solo

L'immunità innata è codificata nella linea germinale: recettori di riconoscimento di pattern leggono firme microbiche conservate che un patogeno non può scartare facilmente - lipopolisaccaride, flagellina, RNA a doppio filamento. Risponde in minuti ed è identica in te e in tua nonna. L'immunità adattativa viene costruita da capo in ogni individuo e richiede giorni. Il punto cruciale è che la seconda dipende dalla prima. Una cellula dendritica che raccoglie antigene diventa capace di innescare un linfocita T naïve solo se ha anche ricevuto un segnale innato di pericolo; l'antigene senza quel secondo segnale induce anergia invece che risposta. È in buona parte la ragione per cui non attacchi le tue proteine, ed è esattamente perché i vaccini fatti di proteina purificata hanno bisogno di un adiuvante per funzionare.

02Un repertorio generato prima della domanda

I linfociti B e T in sviluppo assemblano i geni del recettore per ricombinazione V(D)J, tagliando e ricongiungendo segmenti genici con RAG1 e RAG2 e aggiungendo nucleotidi casuali alle giunzioni. Diversità combinatoria e giunzionale insieme danno un repertorio teorico oltre \(10^{13}\) specificità a partire da qualche centinaio di geni. La teoria della selezione clonale di Macfarlane Burnet (1957) trasse la conclusione giusta: l'antigene non istruisce la cellula su cosa fabbricare, si limita a selezionare una cellula che già lo fabbrica. I cloni che legano il self vengono eliminati o silenziati durante lo sviluppo nel midollo e nel timo: il repertorio è generato alla cieca e poi censurato.

03Darwin dentro un linfonodo

Un linfocita B selezionato entra in un centro germinativo, dove l'enzima AID muta apposta i geni variabili anticorpali a circa \(10^{-3}\) per base per divisione, all'incirca un milione di volte il tasso di fondo. I mutanti ciclano fra la zona scura, dove si dividono e mutano, e la zona chiara, dove competono per catturare antigene scarso e ottenere aiuto dai linfociti T follicolari helper. Chi lega male muore; chi lega meglio rientra e muta ancora. In una-due settimane questo alza l'affinità di uno-due ordini di grandezza. In parallelo, la ricombinazione di classe scambia la regione costante - IgM verso IgG, IgA o IgE - cambiando ciò che l'anticorpo fa senza toccare ciò che lega. Gli output sono plasmacellule a vita lunga che si insediano nelle nicchie midollari e linfociti B di memoria che ricircolano.

04Perché il secondo incontro è un'altra malattia

Confronta le due risposte quantitativamente e il vantaggio non è una cosa sola ma quattro, moltiplicate fra loro: frequenza dei precursori alzata di dieci-cento volte, affinità del recettore alzata di dieci-cento volte, soglia di attivazione più bassa e anticorpo già formato in circolo. Il ritardo dall'esposizione al titolo protettivo crolla da cinque-sette giorni a uno-tre, e poiché il patogeno raddoppia su scale di ore, qualche giorno di vantaggio è la differenza fra un'infezione combattuta duramente e niente del tutto. Il follow-up sierologico mostra quanto dura il registro, e varia enormemente con l'antigene: le emivite anticorpali estrapolate arrivano a secoli per morbillo e parotite, ma stanno attorno agli undici anni per il tetano e a pochi per la pertosse. È quella differenza, non la moda politica, a decidere quali vaccini richiedano richiami.

05Da un ospite a una popolazione

Il quadro compartimentale è il modello SIR: \(\dot S = -\beta SI/N\), \(\dot I = \beta SI/N - \gamma I\), \(\dot R = \gamma I\), con \(R_0 = \beta/\gamma\). Le infezioni crescono solo finché \(\dot I > 0\), cioè finché \(S/N > 1/R_0\), il che dà direttamente la soglia \(p_c = 1 - 1/R_0\). Su \(R_0\) vale la pena dire due cose. Primo, non è una proprietà del solo patogeno: è il patogeno moltiplicato per la struttura dei contatti, la densità e i comportamenti, ed è per questo che lo stesso virus viene citato con valori diversi in contesti diversi. Secondo, un'epidemia non si ferma educatamente quando \(S/N\) raggiunge \(1/R_0\): in quell'istante c'è ancora una grossa popolazione infetta in canna, e l'epidemia supera il bersaglio. Il tasso di attacco finale risolve \(1 - Z = e^{-R_0 Z}\), e per \(R_0 = 3\) fa circa il 94 per cento di una popolazione suscettibile, molto più del 67 per cento che l'immunità di gregge avrebbe richiesto.

06Dove la formula pulita si rompe

Nessun vaccino è perfetto, quindi il requisito vero è \(p_c = (1 - 1/R_0)/\mathrm{EV}\), e quando \(\mathrm{EV} < 1 - 1/R_0\) la soglia non è raggiungibile a nessuna copertura. L'immunità cala, a ritmi diversi per antigene. La deriva antigenica sposta il bersaglio: una soglia calcolata oggi per l'influenza è obsoleta la stagione prossima, ed è per questo che il vaccino viene riformulato ogni anno. E il mescolamento omogeneo è l'ipotesi più debole di tutte, perché il clustering conta enormemente: una comunità al 60 per cento dentro un paese al 95 per cento sostiene comunque focolai. È esattamente così che il morbillo continua a tornare in paesi le cui cifre nazionali sembrano tranquille. Il morbillo aggiunge un ulteriore insulto: l'infezione distrugge i linfociti B di memoria esistenti, cancellando fra l'11 e il 73 per cento del repertorio anticorpale accumulato da un bambino, e disfa così l'immunità verso malattie già battute. L'eradicazione, infine, richiede tre cose insieme: nessun serbatoio animale, un vaccino efficace e una diagnosi affidabile. Il vaiolo le aveva tutte e tre. La polio quasi: il tipo selvaggio 2 è stato dichiarato eradicato nel 2015 e il tipo 3 nel 2019, resta il tipo 1 in una manciata di distretti.